Una red de investigadores busca antivirales frente a la covid

Un proyecto que aglutina a más de 30 centros nacionales e internacionales busca medicamentos para la infección por SARS-CoV-2 mediante el cribado de miles de compuestos

Urtzi Garaigorta con tubos del virus de la hepatitis B en el laboratorio de seguridad P3 del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC.
Urtzi Garaigorta con tubos del virus de la hepatitis B en el laboratorio de seguridad P3 del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC.César Hernández, CSIC

Hace 10 años, el biólogo molecular Pablo Gastaminza buscaba antivirales frente a la hepatitis C en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). No imaginaba entonces que el virus, que llegó a ser uno de los más problemáticos a nivel mundial junto con el VIH, acabaría por poder curarse eficazmente gracias al avance en el desarrollo de estos compuestos. Así que Gastaminza se vio obligado a reciclarse. El científico pasó a investigar fármacos frente a virus transmitidos por mosquitos, un problema cada vez mayor en España debido en gran parte al cambio climático. Pero el SARS-CoV-2 entró “como un vendaval”, en palabras del científico, y con él la necesidad de un tratamiento. El CNB fue uno de los centros que se puso manos a la obra. “Desde el CNB hicimos una llamada a instituciones del país para recibir colecciones de compuestos que pudieran tener una actividad antiviral. La respuesta fue fantástica y eso permitió crear una plataforma de antivirales que ha analizado más de 8.000 compuestos distintos”, explica el directo del centro, Mario Mellado.

La plataforma de cribado o screening de antivirales forma parte del Plan Integral que el centro propuso al Ministerio de Ciencia e Innovación para luchar contra el nuevo coronavirus. La propuesta de vacuna de Luis Enjuanes o el test serológico de covid-19 cedido a la OMS salieron también de este borrador. Para poner en marcha el proyecto, el director del CNB llamó a Gastaminza y al también biólogo molecular Urtzi Garaigorta. “Por la tradición de nuestros laboratorios”, explica el primero. Garaigorta había tratado igualmente de dar vida antiviral a moléculas, pero para el virus de la hepatitis B. El conocimiento necesario lo obtuvieron con el premio Nobel en Química Karl Barry Sharpless, entre otros, durante sus estancias en el centro de investigación Scripps Research Institute, en La Jolla (Estados Unidos).

Cuando la plataforma de cribado comenzó a rodar, lo hizo evaluando fármacos ya en el mercado empleados para otras patologías. De esta forma, si un medicamento resultaba válido frente a la infección por SARS-CoV-2, se podía usar inmediatamente al haber pasado en su momento las autorizaciones pertinentes. Es lo que se conoce como reposicionamiento de fármacos y contó con cerca de 2.400 moléculas del total. Los científicos explican que obtuvieron resultados similares a los publicados por otros grupos de investigación.

Parte de la colección de compuestos analizados por la plataforma de cribado de antivirales.
Parte de la colección de compuestos analizados por la plataforma de cribado de antivirales.Leyre Flamarique, FBBVA-CSIC.

Pasada la urgencia inicial, el proyecto funciona ahora como una máquina engrasada de testado y mejora de potenciales antivirales contra el coronavirus. En él se emplean colecciones de moléculas diseñadas y sintetizadas para otras posibles aplicaciones y que no han salido al mercado.

El papel de ambos biólogos, junto al personal investigador del CNB a su cargo, consiste en cultivar células en el laboratorio a las que infectan con SARS-CoV-2 y añaden el candidato a antiviral. Dada la peligrosidad del virus, este trabajo se lleva a cabo en el laboratorio de bioseguridad 3 (P3) del propio CNB. El nivel máximo de seguridad en los estándares internacionales es el 4.

Si uno se asoma a los ojos de buey que separan la estancia del pasillo, puede observar a personal cruzar vestido con un buzo blanco y un respirador. Todo lo que salga de dentro, ha de ser escrupulosamente desinfectado, lo que incluye desde la persona hasta placas con cultivos, pasando por las lentillas que se puedan llevar. Por eso los investigadores optan por tener unas gafas dentro y otras fuera.

El paso siguiente supone evaluar la capacidad infectiva del virus en presencia del compuesto. Este trabajo se hace fuera del P3 previa inactivación del virus. Un aparato, llamado lector multimodal, permite sacar fotos a los cultivos y contar la cantidad de infección. A menor cantidad de virus, mejor actividad antiviral. “Una posible explicación para una menor señal de virus es que el compuesto mate las células”, apunta Garaigorta. Por ello, en paralelo se llevan a cabo estudios de toxicidad, así como de los mecanismos de acción de los compuestos.

La colección de sustancias se ha obtenido -y se sigue obteniendo- de 28 centros de investigación y universidades españoles, dos hospitales también nacionales y dos universidades extranjeras. Años de investigación condensados en miles de moléculas que ahora pueden tener una segunda, o primera, vida. Marta Gutiérrez, del grupo de Peptidomiméticos del Instituto de Química Médica (IQM-CSIC), forma parte de uno de los equipos de esta red de trabajo. “Cuando recibimos el mensaje de la dirección de nuestro centro, que fue desde donde se organizó el envío, consideramos que teníamos que aportar nuestro grano de arena”, explica. Este grupo de cinco investigadoras mandó inicialmente cerca de 350 moléculas en dos tandas diferentes. De ahí surgieron cuatro familias de moléculas prometedoras, dos de la cuales ya han obtenido su patente europea, y “seis compuestos interesantes” en palabras de Gutiérrez.

Pero el papel de los químicos no se limita al mero envío de moléculas El proceso de descubrimiento de antivirales es un trabajo interactivo y en continua comunicación entre químicos y biólogos. “Los químico-médicos enviamos los compuestos sintetizados, la plataforma evalúa su actividad antiviral y nos devuelven la información”, explica Gutiérrez. Con la información de vuelta, los químicos mejoran las moléculas con mejor actividad antiviral y diseñan otras candidatas a partir de ellas.

Los 8.000 compuestos iniciales han resultado en cuatro finalistas que ya han comenzado a probarse en ratones para su evaluación in vivo. Otros cuatro potenciales antivirales están a la espera de ello.

Interior del laboratorio de seguridad P3 del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC.
Interior del laboratorio de seguridad P3 del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC.Servicio de Bioseguridad del CNB.

En esta parte de la cadena participa el equipo de Miguel Ángel Martín Acebes, biólogo molecular del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC). De manera similar a lo que les ocurrió a Marta Gutiérrez y sus compañeras, el grupo de Martín Acebes sintió “la responsabilidad de aportar” a la causa dado su conocimiento. Así que cuando el investigador recibió la llamada de Pablo Gastaminza para pedirle su colaboración en este nuevo proyecto, el equipo se apuntó sin dudarlo.

El investigador cuenta con años de experiencia en el desarrollo y testado de antivirales en animales frente a flavivirus, que son virus trasmitidos por mosquitos. La experimentación con estos virus, al igual que en el caso del SARS-CoV-2, requiere también de un laboratorio de bioseguridad 3, por lo que el conocimiento del investigador y su equipo resultaba todavía más preciado.

El INIA cuenta con el Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA), situado en Valdeolmos (Madrid). En España existen otras instalaciones de seguridad biológica 3 que permitan trabajar con animales como el Centre de Recerca en Sanitat Animal (IRTA-CReSA) o el Centro de Vigilancia Sanitaria Veterinaria (VISAVET). Al igual que en el laboratorio del Centro Nacional de Biotecnología, el nivel de seguridad en el CISA requiere más de media hora de preparativos y numerosos niveles de contención. Estos culminan en un traje que se hincha de aire para evitar que cualquier virus se cuele en él si hay algún corte. Hasta los ratones se encuentran aislados con su propia ventilación.

Los antivirales se están testando en ratones modificados genéticamente para que expresen en sus células el receptor ACE2 humano. Es por aquí por donde el coronavirus se cuela en el organismo para infectarlo. Martín Acebes recuerda que tuvieron que modificar genéticamente los animales, en colaboración con el grupo de Alfonso Gutiérrez del departamento de reproducción animal del INIA, porque no era posible conseguirlos en el mercado. Eran los inicios de la pandemia y los laboratorios a nivel global se habían movilizado en la investigación.

“Nuestro trabajo consiste en infectar al animal con SARS-CoV-2, tratarle con el antiviral y luego analizar sus pulmones”, cuenta el biólogo. De los órganos, se fijan en la carga viral y en su estado de inflamación. De un antiviral se espera que reduzca la cantidad de virus y que los pulmones no se vean tan afectados. Los resultados de estos primeros ensayos aún tardarán en llegar. “Para decir que algo funciona o no, no vale con hacer un experimento”, afirma Garaigorta. Harán falta varias pruebas con diferentes niveles de concentración o diferentes momentos en la administración del fármaco para llegar a unas conclusiones robustas.

Aquí los químicos tienen de nuevo un papel relevante. Al igual que en los casos de los cultivos celulares, los datos obtenidos en ratones vuelven a los laboratorios de química para optimizar los compuestos. La plataforma de cribado es un proyecto que no pretende morir con el fin de la pandemia. Toda la inversión en aparatos -como el lector multimodal antes mencionado-, personal y conocimiento quiere ser aprovechada para probar antivirales frente a otros virus. “El próximo desafío potencial que vemos son los virus transmitidos por mosquitos”, dice Gastaminza, quien recuperaría su línea de trabajo previa. También se baraja extender la plataforma a los compuestos antibacterianos. Las superbacterias ya matan más que el sida o la malaria y en 30 años superarán la mortalidad actual del cáncer. Sea con virus o bacterias, el método de trabajo se mantendrá igual, con la bidireccionalidad como clave.

Este reportaje se ha realizado como parte de la actividad formativa de las ayudas CSIC–Fundación BBVA de Comunicación Científica 2021.

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